产品名称：DOTA JR 11

CAS：1039726-31-2

1039726-31-2 对应的化合物 DOTA-JR11 是一种基于 DOTA（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸）大环螯合剂与靶向肽 JR11 结合的化合物，主要用于核医学成像（如 PET/SPECT）中的靶向探针。JR11 是一种特异性结合肿瘤细胞表面生长抑素受体（SSTR2）的肽段，与 DOTA 偶联后可螯合放射性核素（如⁶⁸Ga、¹¹¹In 等），实现肿瘤的靶向显像。以下是其合成方法的解析：

一、合成核心原理

DOTA-JR11 的合成本质是DOTA 螯合剂与 JR11 肽的共价偶联，关键步骤包括：

制备带有反应活性基团的 DOTA 衍生物（如 DOTA-NHS 酯），使其能与肽链的氨基反应；

固相合成 JR11 肽（序列通常为 cyclo (-D-Phe-Tyr (3-I)-D-Trp-Lys-Thr-Phe-) 或类似环肽结构）；

通过酰胺键将 DOTA 衍生物与 JR11 肽的游离氨基偶联，形成稳定的 DOTA-JR11 复合物。

二、所需原料与试剂

DOTA 衍生物：DOTA-NHS 酯（DOTA - 活性酯，提供与肽反应的活性基团）、DOTA-tris (tBu) ester（叔丁基保护的 DOTA，用于逐步偶联）；

JR11 肽合成原料：Fmoc 保护的氨基酸（如 Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Tyr (3-I)-OH、Fmoc-D-Trp-OH 等）、树脂（如 Rink Amide MBHA 树脂，用于固相合成）；

活化剂与偶联剂：O - 苯并三氮唑 - 四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、1 - 羟基苯并三唑（HOBt）、N,N - 二异丙基乙胺（DIPEA，调节碱性环境）；

脱保护试剂：哌啶（去除 Fmoc 保护基）、三氟乙酸（TFA，去除叔丁基保护基和树脂）；

溶剂与纯化材料：二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、乙腈、水、高效液相色谱（HPLC）柱（反相 C18 柱）。

三、具体合成步骤

步骤 1：固相合成 JR11 肽链

采用Fmoc 固相肽合成法（SPPS） 构建 JR11 环肽骨架：

树脂预处理：将 Rink Amide MBHA 树脂用 DMF 溶胀，去除保护基（若树脂带有 Fmoc 保护），暴露游离氨基；

氨基酸逐步偶联：按 JR11 序列从 C 端到 N 端依次偶联 Fmoc 保护的氨基酸：

取 1.2-1.5 当量的 Fmoc - 氨基酸、HBTU（活化羧基）、HOBt（抑制外消旋化）溶于 DMF，加入 DIPEA 调节 pH 至 8-9，与树脂室温反应 2-4 小时；

反应结束后，用 DMF 和 DCM 交替洗涤树脂，通过茚三酮检测（Kaiser test）确认偶联完全；

加入 20% 哌啶 / DMF 溶液去除 Fmoc 保护基（20 分钟），洗涤后进行下一个氨基酸偶联；

环化反应：JR11 为环肽，需在肽链合成完成后形成环结构：

当线性肽链组装完成后，在稀释条件下（降低分子间反应），通过 N 端与 C 端的氨基和羧基（或特定侧链）在缩合剂（如 HBTU）作用下环化；

环化后再次洗涤树脂，确认环化效率。

步骤 2：DOTA 与 JR11 肽的偶联

DOTA 衍生物的选择：通常使用 DOTA-tris (tBu) ester（三叔丁基保护的 DOTA），其游离的一个羧基可与肽链的氨基反应，保护基避免其他羧基干扰；

偶联反应：

将树脂结合的 JR11 肽（带有游离氨基，如赖氨酸侧链的 ε-NH₂或 N 端氨基）与过量的 DOTA-tris (tBu) ester、HBTU、HOBt 在 DIPEA 存在下反应，室温搅拌 12-24 小时，形成酰胺键；

反应结束后，洗涤树脂，通过高效液相色谱（HPLC）监测偶联效率。

小编：HLL 2025年7月18日